ROPIVACAINE ACTAVIS 2 mg-mL, solution injectable, boîte de 5 poches de 100 ml

·         Traitement de la douleur aiguë chez l'adulte et l'adolescent (de plus de 12 ans) :

o        Perfusion péridurale continue ou administration intermittente en bolus (douleur post-opératoire ou de l'accouchement par voie basse).

o        Anesthésie par blocage nerveux dans le champ opératoire

o        Bloc périphérique nerveux continu soit par perfusion continue soit par administration intermittente en bolus (par ex. traitement de la douleur post-opératoire).

·         Traitement de la douleur aiguë (pré et post-opératoire) en pédiatrie :

o        Bloc péridural caudal chez le nouveau-né (0 à 27 jours), le nourrisson et le jeune enfant (28 jours à 23 mois) et chez l'enfant (≤12 ans)

o        Perfusion péridurale continue chez le nouveau-né (0 à 27 jours), le nourrisson et le jeune enfant (28 jours à 23 mois) et l'enfant (≤12 ans).

·         Hypersensibilité à la rovipacaïne  ou aux autres anesthésiques locaux à liaison amide ou à l'un des excipients.

·         Contre-indications générales propres à l'anesthésie péridurale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

·         Anesthésie locorégionale intraveineuse.

·         Anesthésie paracervicale obstétricale.

·         Hypovolémie.

Les techniques d'anesthésie locorégionale devront toujours être réalisées dans des locaux bien équipés, à l'aide d'un personnel compétent. L'équipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et la réanimation d'urgence devront être immédiatement disponibles. Les patients devant subir un bloc périphérique majeur doivent être dans des conditions cliniques optimales et une voie intraveineuse doit être mise en place avant la réalisation du bloc. Le médecin responsable doit prendre les précautions nécessaires pour éviter toute injection intra-vasculaire (voir rubrique Posologie et mode d'administration) et doit être correctement formé et connaître le diagnostic et le traitement des effets indésirables, de la toxicité systémique et des autres complications, comme par exemple une injection sous arachnoïdienne accidentelle qui peut entraîner un bloc rachidien haut avec apnée et hypotension (voir rubriques Effets indésirables et Surdosage). Des cas de convulsions ont été observés le plus souvent après bloc plexique brachial et bloc péridural. Ceci semble être vraisemblablement le résultat d'une injection intraveineuse accidentelle ou d'une absorption rapide à partir du site d'injection.

Des précautions devront être prises pour éviter de faire des injections dans les zones enflammées.

Cardiovasculaire

Les patients traités par un médicament anti-arythmique de classe III (exemple amiodarone) doivent être étroitement surveillés et un ECG peut être envisagé car les effets cardiaques peuvent être additifs.

De rares cas d'arrêts cardiaques ont été rapportés lors de l'utilisation de ROPIVACAINE ACTAVIS en anesthésie « péridurale » ou « bloc nerveux périphérique », en particulier après administration accidentelle intravasculaire chez les patients âgés ou présentant une pathologie cardiaque concomitante. Dans certains cas, la réanimation a été difficile.

En cas d'arrêt cardiaque, une réanimation prolongée peut être nécessaire pour augmenter les chances de succès.

Blocs au niveau de la tête et du cou

Certaines techniques d'anesthésie locorégionale, telles que l'injection au niveau de la tête et du cou, peuvent entraîner une fréquence plus élevée d'effets indésirables graves, quel que soit l'anesthésique local utilisé.

Blocs nerveux périphériques majeurs

Les blocs périphériques majeurs peuvent impliquer une administration d'un volume important d'anesthésique local dans les zones très vascularisées, souvent proches de gros vaisseaux où existe une augmentation du risque d'injection intravasculaire et/ou une absorption systémique rapide pouvant entraîner des concentrations plasmatiques élevées.

Hypersensibilité

La possibilité d'allergie croisée avec d'autres anesthésiques locaux à liaison amide doit être prise en compte.

Hypovolémie

Les patients en état d'hypovolémie (quelle que soit l'origine de l'hypovolémie), peuvent développer des hypotensions artérielles soudaines et sévères lors d'anesthésie péridurale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

Patients en mauvais état général

Les patients qui présentent un état général médiocre du fait de leur âge ou d'autres facteurs de risque tels qu'un bloc auriculo-ventriculaire partiel ou complet, une affection hépatique évoluée ou une insuffisance rénale sévère nécessitent une attention particulière, bien qu'une anesthésie locorégionale soit fréquemment indiquée chez ces patients.

Porphyrie aigüe

ROPIVACAINE ACTAVIS peut être porphyrinogénique et ne peut être prescrit aux patients ayant une porphyrie aigüe que lorsqu'il n'y a pas d'alternative thérapeutique plus sûre. Des précautions appropriées (selon les standards, et/ou faisant suite à une consultation d'experts) doivent être prises pour les patients vulnérables.

Administration prolongée

Une administration prolongée de rovipacaïne devrait être évitée chez les patients traités de façon concomitante par des inhibiteurs puissants du cytochrome CYP 1A2 comme la fluvoxamine et l'énoxacine (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Excipient

Ce médicament contient au maximum 0,16 mmol (3,6 mg) de sodium par ml: en tenir compte chez les patients suivant un régime hyposodé.

Population pédiatrique

Une attention particulière est recommandée chez le nouveau-né en raison de l'immaturité des voies métaboliques. La variabilité considérable des concentrations plasmatiques de la ropivacaïne observée dans les essais cliniques chez les nouveau-nés semble indiquer qu'il peut y avoir une augmentation du risque de toxicité systémique dans ce groupe d'âge, notamment lors d'une perfusion péridurale continue.

Les doses recommandées chez les nouveau-nés sont basées sur des données cliniques limitées.

Lorsque la ropivacaïne est administrée dans ce groupe d'âge, une surveillance régulière de la toxicité systémique (ex: signes de toxicité du SNC, ECG, saturation en oxygène du sang/SpO2) et de la neurotoxicité locale (ex: augmentation du temps de récupération) est nécessaire; cette dernière doit être poursuivie même après l'arrêt de la perfusion, l'élimination de la ropivacaïne étant plus lente chez le nouveau-né.

Généraux

Le profil des effets indésirables de la ropivacaïne est analogue à celui des autres anesthésiques locaux à liaison amide, de longue durée d'action.

Les effets indésirables devront être différenciés des effets physiologiques du bloc lui-même; par exemple une baisse de la pression artérielle et une bradycardie au cours de l'anesthésie péridurale.

Le pourcentage de patients susceptibles de présenter des effets indésirables varie en fonction de la voie d'administration de la ropivacaïne. Les effets indésirables systémiques et locaux de la ropivacaïne surviennent généralement en cas de surdosage, d'absorption rapide ou d'une injection intra-vasculaire accidentelle. Les effets indésirables les plus souvent rapportés: nausées et hypotension sont très fréquents lors de l'anesthésie et de la chirurgie en général et il n'est pas possible de distinguer ceux attribuables à l'état clinique, aux effets attendus du bloc ou à des réactions dues au médicament.

·         Très fréquents (> 1/10)

·         Fréquents (≥ 1/100, < 1/10)

·         Peu fréquents (≥ 1/1 000, < 1/100)

·         Rares (≥ 1/10 000, < 1/1 000)

·         Très rares (< 1/10 000),

·         Fréquence indéterminée (ne peut être estimé sur la base des données disponibles)

Au sein de chaque classe de système d'organe, les effets indésirables sont classés par ordre de fréquence décroissante.

^a L'hypotension est moins fréquente chez les enfants (> 1/100).

^b Les vomissements sont plus fréquents chez les enfants (> 1/10).

* Ces symptômes apparaissent généralement en raison d'injection intra-vasculaire accidentelle, d'un surdosage ou d'une absorption rapide (voir rubrique Surdosage).

Effets indésirables liés à la classe des anesthésiques

Complications neurologiques

Une neuropathie et des anomalies médullaires (par exemple syndrome de l'artère spinale antérieure, arachnoïdite, syndrome de la queue de cheval) qui peuvent aboutir dans de rares cas à des séquelles permanentes, ont été associées à l'anesthésie locorégionale, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

Bloc rachidien total

Un bloc rachidien total peut survenir si une dose péridurale est accidentellement administrée en intrathécal.

Toxicité systémique aiguë

Les réactions systémiques toxiques impliquent principalement le système nerveux central et le système cardiovasculaire. De telles réactions sont dues à une concentration sanguine élevée de l'anesthésique local qui peut être due à une injection (accidentelle) intra-vasculaire ou à un surdosage ou une absorption exceptionnellement rapide à partir de zones très vascularisées (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi). Les réactions du système nerveux central sont similaires pour tous les anesthésiques locaux, alors que les réactions cardiaques dépendent davantage du médicament, à la fois qualitativement et quantitativement.

Toxicité sur le système nerveux central

Elle correspond à une réaction dose-dépendante, comportant des symptômes et des signes de gravité croissante. On observe initialement des symptômes tels que des troubles de la vue ou de l'audition, un engourdissement péribuccal, des vertiges, des sensations ébrieuses, des fourmillements et des paresthésies.

Une dysarthrie, une rigidité musculaire et des secousses musculaires sont des signes plus graves et peuvent précéder le développement de convulsions généralisées. Ces signes ne doivent pas être interprétés à tort comme un comportement névrotique. Peuvent y succéder une perte de conscience et des crises convulsives tonico-cloniques, dont la durée peut aller de quelques secondes à plusieurs minutes. Une hypoxie et une hypercapnie surviennent rapidement lors des convulsions du fait de l'activité musculaire accrue ainsi que des troubles respiratoires. Une apnée peut survenir dans les cas sévères. L'acidose respiratoire et métabolique augmente et aggrave les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La récupération suit la redistribution de l'anesthésique local à partir du système nerveux central, puis son métabolisme et son excrétion. La récupération peut être rapide, à moins que des quantités importantes de médicament n'aient été injectées.

Toxicité cardiovasculaire

La toxicité cardiovasculaire correspond à une situation plus grave. Une hypotension artérielle, une bradycardie, une arythmie et même un arrêt cardiaque peuvent être observés du fait de concentrations systémiques élevées d'anesthésiques locaux. Chez les volontaires, la perfusion intraveineuse de ropivacaïne a donné lieu à une dépression de la conduction et de la contractilité cardiaques.

Les effets cardiovasculaires toxiques sont généralement précédés de signes de toxicité du système nerveux central, sauf si le patient est soumis à une anesthésie générale ou à une sédation majeure par des médicaments tels que des benzodiazépines ou des barbituriques.

Chez les enfants, les premiers signes de toxicité liés à l'administration d'un anesthésique local peuvent être difficiles à détecter car ils sont parfois incapables de les exprimer verbalement (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Traitement de la toxicité aigüe systémique

Voir rubrique Surdosage.

Grossesse

En dehors de son administration péridurale en obstétrique, il n'y a pas de données précises sur l'utilisation de la ropivacaïne chez la femme enceinte. Les études expérimentales chez l'animal n'ont pas décelé d'effets nocifs directs ou indirects sur la grossesse, le développement embryonnaire et foetal, l'accouchement et le développement post-natal (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Allaitement

Il n'y a pas de données disponibles sur l'excrétion de la ropivacaïne dans le lait maternel.

La ropivacaïne doit être utilisée avec prudence chez les patients recevant d'autres anesthésiques locaux ou des médicaments apparentés sur le plan de la structure aux anesthésiques locaux à liaison amide, comme par exemple certains anti-arythmiques tels que la lidocaïne et la mexilétine car les effets systémiques toxiques sont additifs. L'administration concomitante de ropivacaïne et d'anesthésiques généraux ou d'opiacés peut potentialiser chacun des effets (indésirables) de ces produits. Aucune étude d'interaction spécifique entre la ropivacaïne et les médicaments anti-arythmiques de classe III (par exemple amiodarone) n'a été réalisée, mais une attention est conseillée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Le cytochrome P450 (CYP1A2) intervient dans la formation de la 3-hydroxyrovipacaïne, le métabolite principal. In vivo, la clairance plasmatique de la ropivacaïne a été diminuée jusqu'à 77 % lors de l'administration concomitante de fluvoxamine, un puissant inhibiteur sélectif du cytochrome CYP1A2. De ce fait, les inhibiteurs puissants du cytochrome CYP1A2 comme la fluvoxamine et l'énoxacine lorsqu'ils sont donnés concomitamment au cours d'une administration prolongée de ropivacaïne, peuvent interagir avec la ropivacaïne (voir également la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

In vivo, la clairance plasmatique de ropivacaïne a été diminuée de 15 % lors de l'administration concomitante de kétoconazole, un inhibiteur sélectif et puissant du cytochrome CYP3A4. Toutefois, une conséquence clinique de l'inhibition de cette isoenzyme est peu probable.

In vitro, la ropivacaïne est un inhibiteur compétitif du cytochrome CYP2D6, mais, aux concentrations thérapeutiques plasmatiques atteintes, elle ne semble pas inhiber cette isoenzyme.

La ropivacaïne devra être uniquement utilisée par, ou sous la responsabilité de médecins expérimentés dans les techniques d'anesthésies locorégionales.

Posologie

Pour les Adultes et les adolescents âgés de plus de 12 ans :

Le tableau suivant donne à titre indicatif les posologies administrées pour les blocs les plus couramment utilisés. Il est recommandé d'utiliser la plus petite dose nécessaire pour produire un bloc efficace. L'expérience du médecin et la connaissance de l'état clinique du patient sont importants pour le choix de la dose.

Les doses indiquées dans le tableau ci-dessus sont les doses considérées comme nécessaires à l'obtention d'un bloc satisfaisant. Elles ne doivent être considérées que comme un guide d'utilisation chez l'adulte. Des variations individuelles peuvent survenir sur le délai d'installation et la durée. Les chiffres de la colonne "Dose" correspondent aux fourchettes de doses moyennes nécessaires. Il convient de consulter les références standards disponibles, aussi bien pour les facteurs influençant les techniques spécifiques de bloc que ceux influençant les besoins individuels propres à chaque patient.

s.o = sans objet

Voie d'administration

Administration périneurale et péridurale par injection ou perfusion.

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire. Lorsqu'une dose importante doit être injectée, il est conseillé de procéder à l'injection d'une dose-test de 3 à 5 ml de lidocaïne adrénalinée (épinéphrine). Une injection intravasculaire accidentelle peut être reconnue par une accélération transitoire de la fréquence cardiaque et une injection intrathécale accidentelle par des signes de bloc rachidien.

L'aspiration devra être effectuée avant et pendant l'administration de la dose principale qui devra être injectée lentement ou à doses croissantes à une vitesse de 25-50 mg/min tout en surveillant étroitement les fonctions vitales du patient et en maintenant un contact verbal avec lui. Si des symptômes toxiques apparaissent, l'injection devra être arrêtée immédiatement.

Lorsque sont réalisés des blocs prolongés en perfusion continue ou par administration répétée en bolus, les risques d'atteindre une concentration plasmatique toxique ou d'induire un traumatisme nerveux local devront être pris en considération. En chirurgie et lors d'analgésie post-opératoire, des doses cumulées allant jusqu'à 675 mg de rovipacaïne, administrées en 24 heures, ont été bien tolérées chez les adultes, tout comme l'ont été des perfusions péridurales continues à une vitesse allant jusqu'à 28 mg/heure pendant 72 heures. Sur un nombre limité de patients, des doses plus élevées jusqu'à 800 mg par jour ont été administrées avec relativement peu d'effets indésirables.

Dans le traitement des douleurs post-opératoires, la technique suivante peut être recommandée: sauf s'il est institué en pré-opératoire, un bloc péridural peut être réalisé par la rovipacaïne  à la concentration de 7,5 mg/ml à l'aide d'un cathéter péridural. L'analgésie est maintenue par une perfusion de rovipacaïne  à la concentration de 2 mg/ml. Une vitesse de perfusion de 6 à 14 ml (12-28 mg) par heure permet une analgésie satisfaisante, avec un bloc moteur de faible intensité et stable dans la plupart des douleurs post-opératoires modérées à sévères. En bloc péridural, la durée maximale d'administration est de 3 jours. Cependant, une surveillance étroite de l'effet analgésique devra être mise en place afin de pouvoir retirer le cathéter dès que la diminution de la douleur le permet. Grâce à cette technique, une réduction significative des besoins en morphiniques a été observée.

Dans les études cliniques, une perfusion péridurale de rovipacaïne  2 mg/ml seule ou mélangée à du fentanyl 1 à 4 µg/ml a été administrée dans le traitement de la douleur post opératoire pendant une durée ayant pu atteindre 72 heures. L'association de rovipacaïne  et de fentanyl améliore l'analgésie mais entraîne les effets indésirables des opiacés. L'association de rovipacaïne  et du fentanyl a été étudiée uniquement pour la rovipacaïne  2 mg/ml.

Lorsque les blocs périphériques nerveux sont réalisés aussi bien en perfusion continue qu'en injections répétées, les risques d'atteindre une concentration plasmatique toxique ou d'induire localement un traumatisme nerveux doivent être considérés. Dans les études cliniques, le bloc nerveux fémoral a été établi avec 300 mg de rovipacaïne  7,5 mg/ml et le bloc interscalénique avec 225 mg de rovipacaïne  7,5 mg/ml avant la chirurgie. L'analgésie était ensuite maintenue avec la rovipacaïne 2 mg/ml. Le niveau de perfusion ou d'injection répétées de 10-20 mg par heure pendant 48 heures a permis une analgésie adéquate et bien tolérée.

Insuffisance rénale

Chez l'insuffisant rénal, aucune adaptation posologique n'est en principe nécessaire en administration unique ou en traitement de courte durée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Le chlorhydrate de rovipacaïne  étant métabolisé par le foie, il doit donc être utilisé avec prudence en cas d'insuffisance hépatique sévère. Les ré-injections peuvent devoir être  limitées en raison d'une élimination retardée (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi et Propriétés pharmacocinétiques).

Patients pédiatriques âgés de 0 à 12 ans inclus

^a Les plus faibles doses sont recommandées pour les blocs périduraux thoraciques alors que les plus fortes doses sont recommandées pour les blocs périduraux lombaires et caudaux.

^b Recommandée pour les blocs périduraux lombaires. En pratique, la dose bolus doit être réduite pour l'analgésie péridurale thoracique.

Les doses indiquées dans ce tableau constituent un guide d'utilisation en pédiatrie. Des variations individuelles peuvent survenir. Une réduction proportionnelle de la dose peut être nécessaire chez les enfants ayant un poids plus élevé que 25 kg et doit reposer sur le poids idéal.

L'utilisation de la rovipacaïne  chez le prématuré n'a pas été documentée, quelque soit la voie d'administration.

Méthode d'administration

Une aspiration soigneuse avant et pendant l'injection est recommandée en vue de prévenir toute injection intravasculaire. Les fonctions vitales du patient devront être étroitement surveillées. Si des symptômes de toxicité apparaissent, l'injection devra être immédiatement arrêtée.

Une injection péridurale caudale unique de rovipacaïne 2 mg/ml produit une analgésie post-opératoire adéquate pour la majorité des patients en dessous de D 12 lorsque la dose de 2 mg/kg est administrée dans un volume de 1 ml/kg. Le volume de l'injection péridurale caudale peut être ajusté en vue d'obtenir une répartition différente du bloc sensoriel comme recommandé dans les références. Des doses jusqu'à 3 mg/kg de rovipacaïne 3 mg/ml ont été étudiées chez des enfants de plus de 4 ans. Néanmoins, cette concentration est associée à une incidence plus élevée du bloc moteur.

Un fractionnement de la dose d'anesthésique local calculée est recommandé quelle que soit la voie d'administration.

2 ans.

Après ouverture:

D'un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation après et avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devraient pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8°C.

A conserver à une température ne dépassant pas 30°C.

Ne pas congeler.

Pour les conditions de conservation du médicament après ouverture, voir rubrique Durée de conservation.

Un précipité peut survenir dans les solutions alcalines en raison de la faible solubilité de la ropivacaïne à pH > 6,0. Voir également rubrique Instructions pour l'utilisation, la manipulation et l'élimination.

Symptômes

L'injection intra-vasculaire accidentelle d'anesthésiques locaux peut donner lieu à des effets toxiques immédiats (quelques secondes à quelques minutes). En cas de surdosage, il se peut que le pic de concentration plasmatique ne soit pas atteint en une à deux heures en fonction du site d'injection et de ce fait, les signes de toxicité peuvent être retardés (voir rubrique Effets indésirables).

Traitement

Il est nécessaire d'avoir à disposition immédiate des médicaments et du matériel de réanimation.

S'il apparaît des signes de toxicité systémique aiguë, l'injection de l'anesthésique local devra être arrêtée immédiatement et en cas de symptômes centraux (convulsions, dépression du SNC), un traitement approprié par ventilation (respiration) assistée ainsi que par des anticonvulsivants sera nécessaire.

S'il apparaît une dépression cardiovasculaire (hypotension artérielle, bradycardie), des solutés de remplissage vasculaire par voie intraveineuse, ou des traitements à base de produits vasopresseurs et/ou inotropes seront administrés. Les doses administrées aux enfants seront proportionnelles à leur âge et leur poids.

S'il se produit un arrêt circulatoire, une réanimation cardio-pulmonaire prolongée peut être nécessaire pour augmenter les chances de succès.

Classe pharmacothérapeutique: anesthésique local à liaison amide, Code ATC: N01BB09.

La ropivacaïne est un anesthésique local de type amide de longue durée d'action avec des effets anesthésiques et analgésiques. A des doses élevées elle induit une anesthésie chirurgicale, alors qu'à des doses plus faibles, elle donne lieu à un bloc sensitif (analgésie) associé à un bloc moteur limité et stable.

Le mécanisme d'action consiste en une diminution réversible de la perméabilité membranaire des fibres nerveuses aux ions sodium. Ainsi, la vitesse de dépolarisation diminue et le seuil d'excitabilité augmente, induisant un blocage local de l'influx nerveux.

La propriété la plus caractéristique de la ropivacaïne est sa longue durée d'action. Le délai d'installation et la durée d'efficacité de l'anesthésie sont dépendants du site d'administration et de la dose mais ne sont pas influencés par la présence d'un vasoconstricteur (par exemple, l'adrénaline (épinéphrine).

Pour plus de détails sur le délai d'installation et la durée d'action, voir rubrique Posologie et mode d'administration.

Les perfusions intraveineuses de ropivacaïne chez les volontaires sains ont été bien tolérées à des doses faibles avec les symptômes centraux attendus à la dose maximale tolérée. L'expérience clinique dont on dispose sur ce principe actif montre une large marge thérapeutique lorsqu'il est utilisé aux doses recommandées.

La ropivacaïne présente un centre chiral et est développé sous forme d'énantiomère S- (-). Elle est fortement liposoluble. Tous ses métabolites ont un effet anesthésique local mais présentent une puissance d'action considérablement plus faible et une durée d'action plus courte que la ropivacaïne.

Les concentrations plasmatiques de ropivacaïne dépendent de la dose, de la voie d'administration et de la vascularisation du site d'injection. La ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la Cmax plasmatique est proportionnelle à la dose.

La ropivacaïne présente une absorption complète et biphasique à partir de l'espace péridural avec une demi-vie des deux phases, courte et lente, de l'ordre de 14 minutes et de 4 heures chez l'adulte. L'absorption lente est le facteur limitant la vitesse d'élimination de la ropivacaïne, ce qui explique la demi-vie terminale apparente plus prolongée après administration péridurale qu'après administration intraveineuse. La ropivacaïne présente également une absorption biphasique à partir de l'espace péridural caudal chez l'enfant

La clairance plasmatique totale moyenne de la ropivacaïne est de l'ordre de 440 ml/min, la clairance rénale est de 1 ml/min, le volume de distribution à l'état d'équilibre est de 47 litres et la demi-vie terminale de 1,8 heures après une administration intraveineuse. Le taux d'extraction hépatique intermédiaire de la ropivacaïne est de l'ordre de 0,4. Le produit est principalement lié à l'alpha-1-glycoprotéine acide dans le plasma. Le pourcentage de la fraction non liée est de l'ordre de 6 %.

Pendant des perfusions péridurales continues et des perfusions interscaléniques continues, une élévation des concentrations plasmatiques totales, liée à une élévation post-opératoire de l'alpha-1-glycoprotéine acide (AGP) a été observée.

Les variations de concentration de la fraction non liée, c'est-à-dire pharmacologiquement active, ont été bien inférieures à celles des concentrations plasmatiques totales.

Comme la ropivacaïne a un taux d'extraction hépatique intermédiaire à faible, son taux d'élimination devrait dépendre de la concentration plasmatique de la fraction non liée. L'élévation postopératoire de l'AGP diminue la fraction non liée en raison d'une liaison aux protéines augmentée, ce qui diminue la clairance totale et entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques totales, comme cela a été observé dans les études chez l'enfant et chez l'adulte. La clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne reste inchangée, comme illustré par les concentrations stables de la fraction non liée au cours de la perfusion postopératoire. La concentration plasmatique de la fraction non liée est responsable des effets pharmacodynamiques systémiques et de la toxicité.

La ropivacaïne traverse facilement la barrière placentaire et l'équilibre des concentrations de la fraction non liée sera rapidement atteint. La liaison aux protéines plasmatiques est plus faible chez le foetus que chez la mère donnant des concentrations plasmatiques totales plus faibles chez le foetus que chez la mère.

La ropivacaïne subit une métabolisation importante, principalement par hydroxylation aromatique. Au total, 86 % de la dose sont excrétés dans les urines après administration intraveineuse dont seulement 1 % sous forme inchangée. Le métabolite principal est la 3-hydroxy-ropivacaïne (environ 37 %) qui est excrétée dans les urines, principalement sous forme conjuguée. L'excrétion urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, du métabolite N-déalkylé (PPX) et du métabolite 4-hydroxy-déalkylé représente 1 à 3 % de la quantité excrétée. La 3-hydroxy-ropivacaïne conjuguée et non-conjuguée présente uniquement des concentrations décelables dans le plasma.

Le profil métabolique est comparable chez les enfants âgés de plus d'un an.

Il n'existe aucun élément faisant penser à une racémisation in vivo de la rovipacaïne .

Pharmacocinétique chez l'enfant

La pharmacocinétique de la ropivacaïne chez l'enfant de 0 à 12 ans a été déterminée par une analyse de population poolée sur des données recueillies chez 192 enfants. Jusqu'à maturité de la fonction hépatique, la clairance de la fraction non liée de la ropivacaïne et du métabolite PPX, ainsi que le volume de distribution de la fraction non liée de la ropivacaïne dépendent à la fois du poids corporel et de l'âge; ensuite ces variables dépendent principalement du poids corporel. Ceci semble le cas pour la fraction non liée de la ropivacaïne à l'âge de 3 ans, pour celle du PPX à l'âge d'un an, et pour celle  du volume de distribution de la ropivacaïne non liée à l'âge de 2 ans. Le volume de distribution du PPX non lié dépend seulement du poids corporel. Comme le PPX a une demi-vie plus longue et une clairance plus faible, il peut s'accumuler au cours de la perfusion péridurale.

La clairance de la ropivacaïne non liée (Cl_u) chez l'enfant de plus de 6 mois atteint des valeurs dans les limites de celles de l'adulte. Les valeurs de la clairance totale de la ropivacaïne (CL) mentionnées dans le tableau ci-dessous sont celles qui ne sont pas influencées par l'élévation postopératoire de l'AGP.

Estimation des paramètres pharmacocinétiques obtenus à partir de l'analyse poolée d'une population pédiatrique :

^a Poids moyen en fonction de l'âge selon les données OMS.

^b Clairance de la ropivacaïne non liée

^c Volume de distribution de la ropivacaïne non liée

^d Clairance de la ropivacaïne totale

^e Demi-vie terminale de la ropivacaïne

^f Demi-vie terminale de PPX

La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cu_max) non liée après un bloc caudal unique a tendance à être plus élevée chez les nouveau-nés et le temps pour atteindre la Cumax (t_max) diminue avec l'âge. La moyenne simulée de la concentration plasmatique maximale (Cu_max) non liée à la fin des 72 heures de la perfusion péridurale continue aux doses recommandées montre aussi des taux plus élevés chez les nouveau-nés en comparaison aux nourrissons et aux enfants (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Moyenne simulée et limites observées de la concentration plasmatique maximale (Cu_max) non liée après un bloc caudal unique :

^a Concentration plasmatique maximale non liée

^b Temps pour atteindre la concentration plasmatique maximale non liée

^c Concentration plasmatique maximale non liée observée et « dose-normalisée »

A 6 mois, la valeur-seuil pour l'adaptation de la dose recommandée lors de la perfusion péridurale continue, la clairance de ropivacaïne non liée atteint 34 %, et celle du PPX non lié 71 % de leurs valeurs à maturité. L'exposition systémique est plus élevée chez le nouveau-né, et est aussi un peu plus élevée chez le nourrisson entre 1 et 6 mois, par comparaison à l'enfant plus âgé, ce qui est dû à l'immaturité de la fonction hépatique. Cependant, ceci est partiellement compensé par une dose recommandée 50 % plus faible pour la perfusion continue chez l'enfant de moins de 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques des fractions non liées de ropivacaïne et PPX, basées sur les paramètres cinétiques et leur variance obtenus dans l'analyse de population, montrent que pour un bloc caudal unique, la dose recommandée doit être multipliée par un facteur 2,7 dans le groupe le plus jeune, et un facteur 7,4 dans le groupe d'âge entre 1 et 10 ans pour que la limite supérieure prédite de l'intervalle de confiance à 90 % atteigne le seuil de toxicité. Les facteurs de multiplication correspondants pour la perfusion péridurale sont respectivement 1,8 et 3,8.

Aucune étude n'a été conduite sur les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Selon la dose administrée, les anesthésiques locaux peuvent exercer une influence mineure sur la fonction mentale et la coordination, même en l'absence de toxicité patente pour le SNC et peuvent transitoirement altérer la motricité et la vigilance.

D'après des études conventionnelles de sécurité pharmacologique, d'études de toxicité à dose unique et doses répétées, de toxicité de la reproduction, de potentiel mutagène et de tolérance locale, aucun risque pour l'espèce humaine n'a été identifié autre que ceux attendus sur la base des données pharmacologiques de l'utilisation de doses élevées de ropivacaïne (par exemple troubles du système nerveux incluant convulsions et cardiotoxicité).

Manipulation

ROPIVACAINE ACTAVIS 2 mg/ml, solution pour perfusion en poche ne contient pas de conservateurs et est destinée à l'usage unique.

Tout produit non utilisé doit être jeté.

Le médicament devra être inspecté visuellement avant utilisation. La solution ne devra être utilisée que si elle est limpide et qu'elle ne contient pratiquement pas de particules et si son conditionnement est intact.

Les poches intactes ne doivent pas être re-stérilisées à l'autoclave. Une poche suremballée doit être choisie quand la stérilité extérieure du conditionnement est nécessaire.

Elimination

Tout produit non utilisé doit être jeté conformément aux exigences locales.

Liste II.

Médicament soumis à prescription hospitalière.

Solution limpide, incolore.

100 ml en poche polypropylène dans un suremballage de protection stérile.

Boîte de 5 poches.